EL CICLO CELULAR
El ciclo celular es un conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Las células que se encuentran en el ciclo celular se denominan «proliferantes» y las que se encuentran en fase G0 se llaman células quiescentes. Todas las células se originan únicamente de otra existente con anterioridad. El ciclo celular se inicia en el instante en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide, y termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente, origina dos nuevas células hijas.
FASES DEL CICLO CELULAR
La célula puede encontrarse en dos estados claramente diferenciados:
1.El estado de no división o interfase. La célula realiza sus funciones específicas y, si está destinada a avanzar a la división celular, comienza por realizar la duplicación de su ADN. Es el período comprendido entre divisiones celulares. Es la fase más larga del ciclo celular, ocupando casi el 90% del ciclo, trascurre entre dos mitosis
2.El estado de división, llamado fase M.
Interfase comprende tres etapas:
•Fase G1 (del inglés Growth o Gap 1):. Es el período que trascurre entre el fin de una mitosis y el inicio de la síntesis de ADN. Tiene una duración de entre 6 y 12 horas, y durante este tiempo la célula duplica su tamaño y masa debido a la continua síntesis de todos sus componentes.
•Fase S (del inglés Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se produce la replicación o síntesis del ADN, como resultado cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromátidas idénticas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de ADN que al principio. Tiene una duración de unos 6-8 horas.
•Fase G2 (del inglés Growth o Gap 2): Al final de este período se observa al microscopio cambios en la estructura celular, que indican el principio de la división celular. Tiene una duración entre 3 y 4 horas.
Fase M (mitosis)
Es la división celular en la que una célula progenitora (células eucariotas, células somáticas -células comunes del cuerpo-) se divide en dos células hijas idénticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que se inicia ya en la telofase mitótica. Si el ciclo completo durara 24 h, la fase M duraría alrededor de media hora (30 minutos).
CITOCINESIS
La citocinesis es la división del citoplasma y difiere significativamente en las células vegetales y en las animales. En las células animales, durante la telofase temprana la membrana comienza a constreñirse alrededor de la circunferencia de la célula, en el plano ecuatorial del huso. La constricción se produce por la contracción de un anillo compuesto principalmente por filamentos de actina y miosina –el anillo contráctil – que se encuentra unido a la cara citoplasmática de la membrana celular . El anillo contráctil actúa en la membrana de la célula materna, a la altura de su línea media, estrangulándola hasta que se separan las dos células hijas.
En las células vegetales, una serie de vesículas divide al citoplasma en la línea media. Estas vesículas, son producidas por los complejos de Golgi y contienen polisacáridos. Las vesículas migran hacia el plano ecuatorial, transportadas por los ásteres ; finalmente se fusionan y forman una estructura plana limitada por la placa celular. A medida que se agregan más vesículas, los bordes de la placa en crecimiento se fusionan con la membrana de la célula y se forma una capa de polisacáridos entre las dos células hijas, completándose su separación. Esta capa se impregna con pectinas y forma finalmente la laminilla media. Cada nueva célula construye, así, su propia pared celular, depositando celulosa y otros polisacáridos sobre la superficie externa de su membrana celular.
Cuando se completa la división celular, se han producido dos células hijas, más pequeñas que la célula materna, pero indistinguibles de ésta en cualquier otro aspecto.
COMPONENTES REGULADORES
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso realizado. En regiones concretas del ciclo, la célula comprueba que se cumplan las condiciones para pasar a la etapa siguiente: de este modo, si no se cumplen estas condiciones, el ciclo se detiene. Existen cuatro transiciones principales:
1.Paso de G0 a G1: comienzo de la proliferación.
2.Transición de G1 a S: iniciación de la replicación.
3.Paso de G2 a M: iniciación de la mitosis.
4.Avance de metafase a anafase.
Los genes que regulan el ciclo celular se dividen en 4 grandes grupos:
1. GENES QUE CODIFICAN PROTEÍNAS PARA EL CICLO: enzimas y precursores de la síntesis de ADN,
2. GENES QUE CODIFICAN PROTEÍNAS QUE REGULAN POSITIVAMENTE EL CICLO: también llamados PROTOONCOGENES. Las proteínas que codifican activan la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Algunos de estos genes codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina. Pueden ser:
2.1 Genes de respuesta temprana, inducidos a los 15 minutos del tratamiento con factores de crecimiento, sin necesidad de síntesis proteica;
2.2 Genes de respuesta tardía, inducidos más de una hora después del tratamiento con factores de crecimiento, su inducción esta causada por las proteínas producidas por los genes de respuesta temprana.
3. GENES QUE CODIFICAN PROTEÍNAS QUE REGULAN NEGATIVAMENTE EL CICLO: También llamados GENES SUPRESORES TUMORALES.
Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclina (CDK), son sintetizadas a partir de protooncogenes y trabajan en cooperación para regular el ciclo positivamente.
Los protooncogenes son genes cuya presencia o activación a oncogenes pueden estimular el desarrollo de cáncer. Cuando se activan exageradamente en las células normales provocan que ellas pierdan el control de la división y se mantengan proliferando sin control.
Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas. Se distinguen según el momento del ciclo en el que actúan. Las ciclinas son proteínas de vida muy corta: tras disociarse de sus kinasas asociadas, se degradan con extrema rapidez.
Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK por sus siglas en inglés) son moléculas que presentan una estructura proteica .
4. GENES SUPRESORES DE TUMORES: Los genes supresores de tumores regulan negativamente el ciclo. Se encargan de que la mitosis no continúe si se ha producido una alteración del proceso normal. Entre estos genes, también llamados 'de verificación', se encuentran los que codifican:
· - productos que evitan mutaciones de genes reguladores del ciclo
· - proteínas que inactivan las CDK
· - proteínas inhibidoras del ciclo (por ejemplo, p53, p21, p16)
· -proteína Rb (proteína del retinoblastoma), cuya alteración génica recesiva causa el cáncer de retina con ese nombre.
· - proteínas que inducen la salida del ciclo hacia un estado celular diferenciado o hacia apoptosis.
El proceso de síntesis y ensamblaje de ciclinas/CDK está regulado por tres tipos de factores:
Factores mitógenos, que estimulan la división celular.
Factores de crecimiento (GFs), que producen un aumento de tamaño al estimular la síntesis proteica.
Factores de supervivencia, que suprimen la apoptosis.
PUNTOS DE CONTROL
Existen unos puntos de control en el ciclo que aseguran la progresión sin fallos de éste, evaluando el correcto avance de procesos críticos en el ciclo, como son la replicación del ADN o la segregación de cromosomas. Estas rutas de verificación presentan dos características, y es que son transitorias (desaparecen una vez resuelto el problema que las puso en marcha) y que pueden caducar si el problema no es resuelto al cabo de un tiempo. Dichos puntos de control son:
Punto de control de ADN no replicado, ubicado al final de G1 antes de iniciar la fase S.
Punto de control de ensamblaje del huso (checkpoint de mitosis), antes de la anafase. Se activa una proteína que impide la segregación de las cromátidas hermanas hasta que todas se hayan unido al huso.
Punto de control del daño del ADN, en G1, S o G2. El daño celular activa a p53, proteína que favorece la reparación del ADN, detiene el ciclo promoviendo la transcripción de p21, inhibidor de Cdk, y, en el caso de que todo falle, estimula la apoptosis.
APOPTOSIS
En la formación de un individuo, la muerte celular o apoptosis es tan importante como la división celular. La mayoría de las células fabrican las proteínas que forman parte de una maquinaria para su propia destrucción. Esta maquinaria letal está compuesta por enzimas capaces de degradar proteínas (proteasas) cuya activación produce, directa o indirectamente, cambios celulares característicos. Las células que entran en apoptosis se encogen y se separan de sus vecinas; luego las membranas celulares se ondulan y se forman burbujas en su superficie; la cromatina se condensa y los cromosomas se fragmentan; finalmente, las células se dividen en numerosas vesículas , los cuerpos apoptósicos, que serán engullidas por células vecinas.
Las enzimas involucradas en el proceso de apoptosis permanecen normalmente inactivas en las células, respondiendo a mecanismos de control estrictos. Los mecanismos de control son los responsables de activar la maquinaria letal en momentos particulares de la vida de la célula, respondiendo a señales externas o internas. Cualquier alteración en estos mecanismos de control puede tener consecuencias nefastas para el organismo, creando estados patológicos producidos tanto por la pérdida de células normales como por la sobrevida de células que deberían entrar en apoptosis.
Cuando una célula muere por daño o envenenamiento, proceso denominado necrosis , normalmente se hincha y explota, derramando su contenido en el entorno. Como consecuencia, se produce una inflamación que recluta leucocitos , y que puede lesionar el tejido normal que la circunda. La apoptosis, a diferencia de la necrosis, es un tipo de muerte activa, que requiere gasto de energía por parte de la célula y es un proceso ordenado en el que no se desarrolla un proceso inflamatorio.
CICLINAS
Las ciclinas son una familia de proteínas involucradas en la regulación del ciclo celular. Las ciclinas forman complejos con enzimasquinasas dependientes de ciclinas (Cdks) activando en estas últimas su función quinasa. La concentración de las ciclinas varía a lo largo del ciclo celular; cuando su concentración es baja la función de su correspondiente quinasa dependiente de ciclina es inhibida
En los mamíferos existen 6 ciclinas como mínimo, denominadas A, B, C, D y E pero nosotros las clasificaremos como ciclinas de G1 y ciclinas mitóticas. Las ciclinas G1 se unen a sus quinasas dependientes de ciclinas (Cdk2) durante G1 siendo necesarias para superar el punto de control G1 y pasar a la fase S. Las ciclinas mitóticas se fijan a la quinasa Cdk1 durante G2, siendo necesaria su presencia para que el ciclo supere el punto de control G2 y se inicie la mitosis
Ciclinas A y B
La ciclina A y B son proteínas de puntos de control del ciclo celular. Se unen a su correspondiente quinasa dependiente de ciclina, participando en la progresión de la fase S
Ciclina D
Durante la fase del ciclo celular G1 temprana la ciclina D se une a las quinasas dependientes de ciclinas y el complejo resultante "libera" el freno que impide la progresión hacia la fase S.
Ciclina E
La ciclina E se une a la quinasa dependiente de ciclina en la fase G1 del ciclo celular, es un inhibidor de la ciclina D, marcándolo para que sea degradado, y promoviendo así la expresión de la ciclina A, lo que permite la entrada y progreso de la fase S.
EL PUNTO R
Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto R (por restrictivo) de la fase G1 momento en el cual la célula decide si debe o no avanzar en el ciclo. La "llave" de este paso es un “suiche” molecular que pasa de "apagado" a "encendido”. Para qu esto se produzca deben ocurrir los siguientes eventos:
• Las ciclinas D y E aumentaran su nivel.
• A medida que sube el nivel de las ciclinas, las mismas se combinan con quinasas dependientes de ciclinas (es decir enzimas fosforilantes cuya actividad depende de los niveles de ciclinas).
• Las quinasas activas transfieren fosfatos del ATP a la proteína pRB (el "freno" del ciclo celular).
• Si la pRB no esta fosforilada "secuestra" (es decir permanece unida) a otras proteínas claves para la prosecución del ciclo: los factores de transcripción, en otras palabras, mantiene la llave en "apagado".
• Cuando el complejo ciclina-quinasa añade suficientes fosfatos a la pRB, la misma libera los factores de transcripción que actúan sobre los genes.
• Los genes estimulados producen proteínas necesarias para que avance el ciclo celular.
REPRESIÓN DEL CICLO
Hay un tipo de proteínas que reprimen el ciclo, al actuar como inhibidores.
• Las proteínas p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D(recuerde que esta quinasa activa la pRB) e impiden que el ciclo progrese de G1 a S.
• Otro inhibidor de CDK, la proteína p21 actúa a lo largo de todo el ciclo celular. La p21 esta bajo el control de la denominada : "proteína supresora de tumores", la hoy famosa p53 , que entre sus múltiples efectos pueden mencionarse:
1. Control de la integridad del ADN
2. Terminación correcta de las diferentes fase del ciclo
3. Detención del "crecimiento celular" (duplicación celular) o senescencia
4.Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe daño en el ADN o los sistemas de control se desregulan.
p53
El gen p53 o tp53, también llamado el "guardián del genoma", se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17. Es una fosfoproteína formada por 393 aminoácidos
Resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación. El gen p53 es un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular. Un p53 defectuoso podría permitir que las células anormales proliferen dando por resultado cáncer (alrededor de un 50 % de todos los tumores humanos contienen mutaciones en p53). La concentración celular de p53 debe estar fuertemente regulada, ya que aunque puede suprimir tumores, el alto nivel de p53 puede acelerar el proceso del envejecimiento por apoptosis excesiva.
El regulador principal de p53 es La proteína Mdm2 (de sus siglas en inglés "murine doble minute 2") es un importante regulador negativo del supresor tumoral p53.
p21
El término p21 se emplea para un gen humano localizado en el cromosoma 6 , que codifica a un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina, el cual inhibe directamente la actividad de la enzima del complejo ciclina-CDK2 . Es una proteína que funciona regulando el avance de la fase S del ciclo celular. La expresión de p21 es regulada por el gen supresor tumoral p53.
TELÓMEROS
Existe un mecanismo destinado a "contar" el número de duplicaciones de una población celular, el mismo se encuentra presente en los extremos de los cromosomas en los segmentos denominados telómeros, estos telómeros se acortan un poquito cada vez que el cromosoma se replica. Cuando la disminución sobrepasa cierto límite suena una "alarma" que hace que las células entren en senescencia.
EL CICLO CELULAR Y EL CANCER
Se cree que muchos tumores son el resultado de una multitud de pasos, de los que una alteración mutagénica no reparada del ADN podría ser el primer paso. Las alteraciones resultantes hacen que las células inicien un proceso de proliferación descontrolada e invadan tejidos normales. El desarrollo de un tumor maligno requiere de muchas transformaciones genéticas. La alteración genética progresa, reduciendo cada vez más la capacidad de respuesta de las células al mecanismo normal regulador del ciclo.
Los genes que participan de la carcinogénesis resultan de la transformación de los genes normalmente implicados en el control del ciclo celular, la reparación de daños en el ADN y la adherencia entre células vecinas. Para que la célula se transforme en neoplásica se requieren, al menos, 2 mutaciones: una en un gen supresor de tumores y otra en un protooncogén, que dé lugar, entonces, a un oncogén.
EL CONTROL DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR Y EL CANCER
La capacidad de proliferar en forma descontrolada está relacionada con la acumulación de ciertos cambios en la célula. El cáncer es el resultado de una serie de modificaciones accidentales en el material genético que trae como consecuencia la alteración del comportamiento normal de la célula. Existen genes que contribuyen a originar un cáncer los cuales, en sus “versiones normales”, están relacionados con el control del crecimiento y la sobrevida de la célula. Entre ellos, los protooncogenes estimulan la proliferación celular y los genes supresores de tumores, la inhiben. La versión alterada de un protooncogen se denomina oncogen (del griego onkos, “tumor”) y puede ser responsable, por ejemplo, del aumento desmedido de una proteína estimuladora del crecimiento. Por otra parte, la versión alterada de un gen supresor puede resultar en la pérdida de una proteína inhibidora del crecimiento o de una proteína activadora de la muerte programada. En ambos casos, la presencia de estos genes alterados conduce a la proliferación descontrolada de las células que se encuentra en el origen de todo cáncer.
Los oncogenes se asemejan mucho a ciertos genes normales (protooncogenes) de las células en las cuales se encuentran. De acuerdo con la hipótesis del oncogén, el cáncer es causado cuando algo funciona mal en la expresión de estos protooncogenes celulares normales, como resultado de mutaciones en los propios genes, cambios en la regulación génica, o ambos. Cuando el protooncogen está alterado en alguno de esos modos, se denomina oncogén.
Todos los virus conocidos causantes de cáncer son virus que introducen información en los cromosomas de las células hospedadoras.
Los virus pueden causar cáncer de tres maneras diferentes: Primero, simplemente por su presencia en el cromosoma, los virus pueden alterar la función de los genes normales. Segundo, los virus pueden codificar proteínas necesarias para la replicación viral que también afecten la regulación del ciclo celular. Tercero, algunos retrovirus pueden servir como vectores de oncogenes. Hasta el momento se han descubierto aproximadamente 50 oncogenes.
Mientras las células tumorales quedan restringidas a una masa única, se dice que el tumor es benigno. Un tumor benigno puede proseguir su crecimiento sin invadir el tejido circundante; puede también detener su crecimiento o reducirse. En muchas ocasiones, es posible removerlo quirúrgicamente y lograr así una cura completa. Una característica clave de las células cancerosas es que, a diferencia de las células normales, tienen la capacidad de emigrar, invadir nuevos tejidos y establecer nuevas colonias. Este proceso se denomina metástasis. Un tumor que adquiere esta capacidad pasa a ser maligno y causa frecuentemente la muerte.
GLOSARIO
APOPTOSIS: muerte celular programada, suicidio celular. Cuando ello ocurre la célula se encoge y se desprende de sus vecinas. En su superficie aparecen burbujas (la célula parece hervir) y la cromatina se condensa formando una o varias manchas cerca de la membrana nuclear. Poco después se fragmenta en numerosos cuerpos apoptosicos que engloban fracciones de las células siendo finalmente fagocitados.
ATP (adenosín trifosfato): El principal producto químico utilizado por los sistemas vivientes para almacenar energía, consiste en un una base (adenina) unida a un azúcar (ribosa) y a tres fosfatos.
CICLINAS: proteínas sintetizadas continuamente durante la interfase y degradadas súbitamente por enzimas al final de cada mitosis. Durante el ciclo celular su concentración fluctúa. Y, al hacerlo actúan como reguladores de la actividad enzimática de las quinasas.
CITOCINESIS: es el proceso por el cual una célula se separa de la célula "hermana", lo que usualmente ocurre al final de la división celular.
CDK: iniciales del inglés para cyclin - dependent - kinases., que se traducen como quinasas dependientes de ciclinas
EUCARIOTAS (del griego eu = bueno, verdadero; karyon = núcleo, nuez): organismos caracterizados por poseer células con un núcleo verdadero rodeado por membrana. El registro arqueológico muestra su presencia en rocas de aproximadamente 1.200 a 1500 millones de años de antigüedad
p16 y p21: proteínas que tienen esa denominación a causa de su peso molecular. Inhiben la actividad de fosforilación de los complejos cdk-ciclinas
pRB: proteína que bloquea la transcripción de genes necesarios para la proliferación celular. Su nombre deriva de una enfermedad genética: el RetinoBlastoma, donde su ausencia está relacionada con el desarrollo del tumor (hoy se sabe que esta relacionada con diferentes tumores)
MITOSIS (del griego mitos = hebra): La división del núcleo y del material nuclear de una célula; se la divide usualmente en cuatro etapas: profase, metafase, anafase, y telofase. La copia de una célula. La mitosis ocurre únicamente en eucariotas. El ADN de la célula se duplica en la interfase y se distribuye durante las fases de la mitosis en las dos células resultantes de la división.
PROCARIOTAS (del latín pro = antes, del griego karyon = núcleo, nuez): Tipo de célula que carece de núcleo rodeado por membrana, posee un solo cromosoma circular y ribosomas que sedimentan a 70 S (los de los eucariotas lo hacen a 80S). Carecen de organelas rodeadas por membranas. Se consideran las primeras formas de vida sobre la Tierra, existen evidencias que indican que ya existían hace unos 3.500.000.000 años
REPLICAR: producir una copia muy parecida (facsímil)
SENESCENCIA (del latín senectus = vejez)
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